Bezpečnost biologických a cílených syntetických chorobu modifikujících léků u RA používaných v klinické praxi: výsledky z programu ARTIS

Autor: MUDr. Vlasta Raušová

Infrastruktury longitudinálních klinických registrů, jako je Anti-Rheumatic Therapies (ARTIS) ve Švédsku, umožňují simultánní srovnání bezpečnosti jednotlivých imunomodulačních léků používaných v klinické praxi s konzistentními definicemi léčebných kohort, sledováním a výsledky.

Na registru založená celostátní kohortová studie ARTIS zahrnovala všechny pacienty s revmatoidní artritidou (RA) ve Švédsku, u kterých bylo zaznamenáno zahájení léčby jakýmkoli biologickým nebo cíleným syntetickým chorobu modifikujícím antirevmatikem (b/tsDMARDs) v období od 1. ledna 2010 do 31. prosince 2020, se sledováním do 30. června 2021 (n = 20 117). Cílem této práce bylo posoudit a porovnat míru incidence klíčových výsledků bezpečnosti pro jednotlivá cílená syntetická nebo biologické chorobu modifikující antirevmatika u RA, aktualizovat dosud známé výsledky a zahrnout novější léčbu včetně inhibitorů Janus kinázy (JAKi). Do této analýzy byly zahrnuty všechna schválená b/tsDMARDs, používaná během sledovaného období k léčbě RA ve Švédsku, a to:

· inhibitory TNF bDMARDs: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab; 
·  další bDMARDs: abatacept, anakinra, rituximab, sarilumab, tocilizumab; 
·  inhibitory Janus kinázy tsDMARDs: baricitinib, tofacitinib, upadacitinib

Anakinra (n = 84) a upadacitinib (n = 105), jako léčiva s méně než 200 léčebnými epizodami, byly z další analýzy vyloučeny.
 
V rámci sledování bezpečnosti bylo vybráno následujících deset klíčových výsledků, které představují známá nebo předpokládaná rizika spojená s léčbou b/tsDMARDs:

1/ přerušení léčby z důvodu nežádoucích příhod
2/ závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE, včetně akutního koronárního syndromu; cévní mozkové příhody; fatální kardiovaskulární příhody) 
3/ závažná infekce vyžadující hospitalizaci
4/ herpes zoster diagnostikovaný ve specializované péči
5/ tuberkulóza 
6/ onemocnění jater bez steatózy 
7/ diagnostikovaná deprese 
8/ pokus o sebevraždu nebo dokončená sebevražda 
9/ hospitalizace 
10/ mortalita ze všech příčin 

Výsledky

V přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům byly zjištěny velké rozdíly (četnost na 1 000 osoboroků se pohybovala od 18 u rituximabu do 57 u tofacitinibu). 
 
Pokud jde o kardiovaskulární rizika, pacienti s RA léčení etanerceptem b/tsDMARD měli zvýšené riziko MACE ve srovnání s odpovídajícími komparátory obecné populace, což je zjištění v souladu s předchozími studiemi. Vážená míra výskytu MACE byla podobná napříč typy léčby, nicméně hraničně významně vyšší míra byla pozorována u certolizumabu pegolu a rituximabu oproti etanerceptu. Podobný vzorec byl u akutního koronárního syndromu a cévní mozkové příhody. Nižší míra výskytu akutního koronárního syndromu byla pozorována u baricitinibu oproti etanerceptu. Ve srovnání s běžnou populací měli pacienti s RA, léčení b/tsDMARDs, o 60 % vyšší míru výskytu MACE.

Rozdíl mezi pacienty s RA a běžnou populací byl také významný u infekcí, s více než dvojnásobným výskytem závažných infekcí a více než trojnásobným výskytem herpes zoster u pacientů s RA léčených b/tsDMARDs. U infliximabu a rituximabu byla asi o 30 % vyšší míra výskytu celkových závažných infekcí oproti etanerceptu, zatímco ostatní bDMARDs měly podobné a nevýznamně odlišné míry výskytu závažných infekcí. Situace u herpes zoster byla odlišná, s téměř čtyřikrát vyšším výskytem závažných infekcí u baricitinibu a tofacitinibu oproti etanerceptu. Mezi léky nebyly pozorovány žádné jiné významné rozdíly oproti etanerceptu. Ačkoli ve všech léčebných skupinách bylo zaznamenáno pouze 16 příhod tuberkulózy, ve srovnání s běžnou populací to představovalo trojnásobnou míru výskytu.

Náhodné diagnózy onemocnění jater a klinická deprese byly v této kohortě velmi vzácné, nezávisle na tom, jaký b/tsDMARD byl použit.
Mortalita ze všech příčin mezi pacienty s RA zahajujícími léčbu b/tsDMARDs byla asi o 30 % vyšší než v běžné populaci. Míra mortality byla u všech inhibitorů TNF podobná, ale asi o 30–40 % vyšší než u non-TNFi bDMARDs, s numericky nejvyšším poměrem rizik u baricitinibu.

Nízký počet příhod omezoval některá srovnání, zejména u sarilumabu a tofacitinibu.

Závěr
 
Během let 2010–2020 bylo do studie zařazeno 20 117 unikátních pacientů s RA, kteří zahájili léčbu alespoň jedním b/tsDMARDs, což představuje celkový počet 34 279 léčebných epizod. Nejčastěji zahajovanou léčbou b/tsDMARDs byly inhibitory TNF etanercept a adalimumab, zatímco nedávno do klinické praxe zavedený anti-IL-6R, sarilumab, byl ze zahrnutých možností léčby podáván nejméně často. Vzhledem k rozdílům ve vstupu na trh byla průměrná doba sledování na pacienta u většiny bDMARDs asi 3 roky, u inhibitorů Janus kinázy méně než 2 roky a nejnižší u sarilumabu, a to 1,3 roku. 

Údaje z ARTIS potvrzují a rozšiřují předchozí důkazy o tom, že v současné době dostupné b/tsDMARDs mají přijatelné a celkově podobné bezpečnostní profily v populaci pacientů z reálné klinické praxe, s určitými rozdíly ve snášenlivosti, specifických rizicích infekce a některých závažných, ale ojediněle se vyskytujících výsledcích.

ARTIS a podobné programy monitorování bezpečnosti založené na registrech mohou poskytnout srovnání bezpečnostních údajů napříč všemi léčebnými možnostmi, používanými v klinické praxi. Představují tak validní nástroje postmarketingového hodnocení bezpečnosti nových i již zavedených imunomodulačních léků, používaných v revmatologii.

^{Literatura: Frisell T, Bower H, Morin M, et al. Safety of biological and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis as used in clinical practice: results from the ARTIS programme. Ann Rheum Dis 2023;82:601–610. doi:10.1136/ard-2022-223762}